Gerenciando o Futuro: o Desafio das Terapias Genéticas

Andrey Vilas Boas de Freitas

Introdução

As terapias genéticas modificam o DNA ou RNA das células. Quase todas as terapias genéticas têm a intenção de fornecer um efeito duradouro a partir de uma única administração, revolucionando as possibilidades de tratamento para muitos pacientes que vivem com condições graves ou fatais, como atrofia muscular espinhal, hemofilia e doença falciforme. Em menos de sete anos, o número de terapias genéticas de dose única aprovadas pela US Food and Drug Administration (FDA) cresceu de zero para 17. Espera-se que o número de novas terapias aumente rapidamente na próxima década. A figura abaixo estima o número de pacientes que serão tratados durante esse período, com a população de pacientes tratáveis prevista para exceder 48.000 por ano até 2030.

Fonte: Paying for Cures, NEWDIGS, Tufts Medical Center website. Cell and Gene Therapy (CGT) pipeline deep dive. https://newdigs.tuftsmedicalcenter.org/payingforcures/defining-disruption/cell-and-gene-therapy-products-and-pipeline/cgt-pipeline-deep-dive/

Acompanhando a empolgação em torno do potencial transformador de muitas terapias genéticas, há uma preocupação generalizada sobre a combinação de incerteza na durabilidade de seus benefícios a longo prazo e o choque financeiro de curto prazo dos altos preços. Os preços das terapias genéticas agora ultrapassam os 3 milhões de dólares. Embora os custos agregados das terapias genéticas a esses preços ainda não tenham se mostrado inadministráveis para grandes pagadores, dada a pequena quantidade de pacientes atualmente tratados, o crescimento na aprovação de terapias genéticas para populações maiores está no horizonte. Ao todo, espera-se que 85 novas terapias genéticas em mais de 12 áreas terapêuticas recebam aprovação regulatória até 2032.

O gasto com preço de lista nos Estados Unidos para esses tratamentos na próxima década foi estimado em 35 a 40 bilhões de dólares, levantando preocupações de que as terapias genéticas criarão pressões orçamentárias e consequentes restrições de acesso até mesmo para grandes pagadores, enquanto empregadores menores e planos regionais de saúde podem achar impossível financeiramente fornecer acesso sem alguma modificação nos preços ou métodos de pagamento. Portanto, alcançar o equilíbrio adequado entre fornecer incentivos para inovação e garantir acesso equitativo e acessível para sistemas de saúde e pacientes representa uma responsabilidade coletiva para todos os participantes do sistema de saúde, que exigirá superar desafios substanciais.

Os métodos rotineiros para gerenciar o equilíbrio entre custos e acesso incluem gerenciamento de utilização para garantir que apenas os pacientes para os quais um determinado tratamento seja clinicamente apropriado recebam cobertura. No entanto, os benefícios clínicos transformadores de muitas terapias genéticas, combinados com limitações na evidência de ensaios clínicos, tornam difícil projetar políticas de cobertura mais específicas. Cada vez mais, muitos pagadores (um termo usado para incluir não apenas seguradoras, mas também empregadores e outros patrocinadores de planos de benefícios de saúde) relatam que estão explorando modelos de seguros inovadores e mecanismos de pagamento destinados a abordar os desafios interligados apresentados por pequenas carteiras associado ao choque financeiro de pagamento único e à considerável incerteza sobre os benefícios a longo prazo, segurança e durabilidade das terapias genéticas.

Enquanto o ecossistema de pagamento em saúde se prepara para esse crescimento esperado, dois desafios chave interconectados devem ser abordados: determinar um preço justo e gerenciar a incerteza clínica.

Determinar um Preço Justo

As terapias genéticas têm sido precificadas em níveis muito altos. É verdade que esses preços únicos, se associados a melhorias significativas e duráveis na saúde, podem, em muitos casos, representar um bom valor a longo prazo e, em alguns casos, até mesmo representar economia líquida ao longo de um período prolongado em comparação com o custo de tratamentos existentes. No entanto, preços entre 1 milhão e 3 milhões de dólares ou mais, se pagos integralmente no momento do tratamento, são muito difíceis de gerenciar para empregadores menores e planos de saúde de menor porte, representando um risco a longo prazo para a acessibilidade. Se os preços das terapias genéticas fossem regulamentados como serviços públicos, determinar um preço justo surgiria de um processo de cálculo de uma margem de lucro “razoável” sobre o custo ajustado ao risco de pesquisa e desenvolvimento, custos de fabricação e distribuição. Mas dada a magnitude do risco inerente à descoberta de medicamentos e a necessidade de incentivar o desenvolvimento de drogas que produzam ganhos substanciais na saúde, economistas da saúde e diversos governos têm favorecido um paradigma que alinhe os preços de lançamento com a magnitude dos benefícios adicionais à saúde dos pacientes, uma forma de precificação de medicamentos geralmente chamada de precificação baseada em valor.

A precificação baseada em valor pode ser feita por meio de uma abordagem relativamente qualitativa, vinculada a categorias implícitas ou explícitas de benefício geral adicional, ou pode ser feita por meio de uma análise formal de custo-eficácia na qual os preços justos devem atender a algum limiar ou intervalo de custo-eficácia pré-estabelecido. Independentemente da abordagem utilizada, existem várias questões importantes sobre a avaliação das evidências e a determinação do preço justo baseado em valor para qualquer terapia de dose única que ofereça a possibilidade de um efeito substancial e duradouro.

A primeira dessas questões se refere a como os preços baseados em valor para terapias genéticas devem refletir a incerteza substancial quanto à sua eficácia clínica devido às limitações no desenho do estudo, medidas de resultado e tamanho e duração dos ensaios clínicos. Explica-se: a maioria das terapias genéticas até o momento tem como alvo condições progressivas graves ou potencialmente fatais. Essas condições também são frequentemente singulares por afetarem uma pequena população, qualificando-se assim como condições órfãs. A combinação de gravidade e tamanho populacional pequeno pode levantar barreiras éticas e práticas para o uso de ensaios controlados randomizados (ECRs) na avaliação precoce de novos tratamentos.

Ensaios de braço único[1] ou ensaios controlados randomizados com crossover precoce[2] se tornaram padrões comuns para aprovação regulatória, mas a possibilidade de viés de seleção ou outros vieses inerentes a esses tipos de estudo torna mais difícil confiar na magnitude dos benefícios observados entre os pacientes nos ensaios. Outros fatores que podem complicar a geração de evidências robustas incluem a falta de medidas de desfecho padronizadas, centradas no paciente, ou medidas de desfecho substitutas validadas; falta de padronização de “cuidados de suporte usuais”; e mecanismos de ação e técnicas de entrega de terapia inovadoras que levantam questões sobre a segurança a longo prazo e a durabilidade dos benefícios clínicos precoces. Pesquisas metodológicas refinaram vários métodos para exibir incerteza em descobertas de custo-eficácia, mas ainda não está claro quais são as melhores opções para julgar transparentemente a incerteza inerente às evidências sobre terapias celulares e genéticas e refleti-la no cálculo de um preço baseado em valor.

Outra questão diz respeito a como os preços baseados em valor para curas potenciais devem refletir prioridades éticas especiais relacionadas a tratamentos para condições muito graves, rapidamente fatais, raras, doenças que afetam crianças e condições que têm um alto ônus de doença ao longo da vida. Seja por abordagens qualitativas ou análises de custo-eficácia usadas para ajudar a avaliar os níveis de preços justos para novas intervenções, os formuladores de políticas devem ter algum mecanismo para integrar considerações de prioridades éticas especiais em avaliações de evidências para orientar um julgamento mais amplo de valor. As prioridades éticas mais comuns consideradas por grupos de Avaliação de Tecnologia em Saúde (ATS) e seguradoras dizem respeito a tratamentos que abordam condições que são particularmente graves, que prolongam a vida perto do final da vida e/ou que envolvem crianças. A maioria ou todas essas considerações serão fatores em condições tratadas por terapias genéticas, destacando o desafiador jogo de evidências e valores na definição de prioridades e níveis de preços para esses tratamentos.

Além disso, para terapias genéticas que tenham evidências sugerindo benefícios substanciais e duradouros, como a determinação de preços baseados em valor deve considerar uma partilha justa do excedente econômico ao longo da vida do tratamento e o “economizando” dos futuros custos de cuidados crônicos ao longo de muitos anos? Muitas terapias genéticas provavelmente oferecerão a promessa de ganhos de saúde muito maiores do que a maioria das novas drogas, e terapias de dose única para condições crônicas também podem produzir compensações substanciais de custo no sistema de saúde ao longo da vida dos pacientes, à medida que os custos cumulativos de muitos anos de cuidados anteriormente necessários são evitados.

Métodos tradicionais de custo-eficácia traduzem esses grandes ganhos potenciais de saúde e compensações de custo em recomendações de preços únicos que representam uma captura muito maior do excedente econômico fornecido pelo tratamento do que seria o caso se o mesmo tratamento fosse fornecido e reembolsado de forma crônica. Por exemplo, observou-se que os preços baseados em valor sugeridos por análises tradicionais de custo-eficácia poderiam estar na faixa de 20 a 25 milhões de dólares no contexto dos EUA para curas de uma condição crônica cara, como a hemofilia. Terapias genéticas podem nunca enfrentar concorrência de versões genéricas ou biossimilares mesmo após o término da exclusividade e, portanto, seu preço inicial pode resultar no inovador capturando todo o excedente econômico do tratamento perpetuamente. Esses preços e o aumento na captura de valor econômico pelos fabricantes podem ser vistos como representando custos de oportunidade inaceitáveis dentro do orçamento de saúde ou entre saúde e outros gastos sociais desejáveis.

Gerenciando a Incerteza Clínica

Todos os medicamentos têm algum nível de incerteza no momento do lançamento em relação à sua segurança e eficácia a longo prazo, mas, por múltiplas razões, as terapias genéticas entram em aplicação com dados mais limitados e níveis únicos de incerteza em relação à durabilidade de seus efeitos benéficos. Pagar milhões de dólares de uma só vez no momento da administração amplia as preocupações que os pagadores têm sobre se receberão um valor clínico razoável pelo seu investimento.

Nesse sentido, parece haver mais preocupação com a incerteza na durabilidade clínica do que com a segurança. Em parte, isso se deve ao fato de que os efeitos colaterais ou riscos a longo prazo da terapia genética foram relativamente pequenos entre os tratamentos aprovados até agora. A outra razão pela qual a durabilidade incerta do efeito é preocupante se deve ao fato de que os altos preços definidos pelos fabricantes estão sendo justificados explicitamente pela afirmação de que a durabilidade do efeito será completa e eterna. Como algumas terapias genéticas proeminentes não se revelaram os tratamentos “únicos e feitos” esperados, os sistemas de saúde e os pagadores têm buscado pressupostos mais conservadores sobre a durabilidade do benefício ao justificar altos preços.

É verdade que a incerteza substancial quanto à eficácia clínica a longo prazo não é exclusiva das terapias genéticas. Pagadores e analistas de políticas têm observado desafios semelhantes com o crescente número de drogas aprovadas pelo caminho de aprovação acelerada. No entanto, o número muito pequeno de pacientes inscritos em ensaios pivotais para terapias genéticas, combinado com opções limitadas para evitar o pagamento de preços únicos muito altos, tornou o gerenciamento da incerteza clínica um dos objetivos principais na discussão sobre acesso a esses tratamentos.

Conclusões

Terapias genéticas têm o potencial de transformar milhares de vidas, mas somente se todos os envolvidos encontrarem maneiras viáveis e economicamente sustentáveis de precificar essas terapias e pagar por elas. A necessidade de encontrar novas soluções de mercado e políticas só vai aumentar, à medida que mais terapias genéticas forem aprovadas, incluindo aquelas para populações maiores, como a doença falciforme, por exemplo. Empregadores e planos de saúde menores terão dificuldade em gerenciar os ônus atuariais de terapias precificadas em mais de US$ 3 milhões para indivíduos, levando a riscos de que os desenhos de benefícios e produtos de seguros excluam a cobertura para essas terapias ou tomem outras medidas que não produzam o acesso equitativo a essas terapias transformadoras. São necessárias ações concertadas para garantir que os pacientes possam acessar e se beneficiar das terapias genéticas, mantendo a acessibilidade geral do sistema de saúde.

Não há uma única solução, nenhuma “bala mágica” que estabelecerá um preço justo, gerenciará a incerteza, eliminará o choque atuarial de todas as terapias genéticas e garantirá o acesso dos pacientes. São necessárias opções inovadoras de precificação e pagamento para garantir que esses avanços alcancem todas as pessoas que podem se beneficiar, ao mesmo tempo em que se buscam alternativas para garantir a sustentabilidade geral dos sistemas de saúde.

[1] Um ensaio de braço único, também conhecido como ensaio de fase II não randomizado, é um tipo de estudo clínico em que todos os participantes recebem o mesmo tratamento ou intervenção experimental. Não há grupo de controle no qual os participantes recebam um placebo ou uma intervenção padrão de comparação. Em vez disso, os pesquisadores avaliam a eficácia e segurança do tratamento examinando os resultados dos participantes após receberem a intervenção em questão. Esses ensaios são frequentemente usados em situações nas quais é impraticável ou eticamente questionável não oferecer o tratamento experimental a todos os participantes. Eles podem ser úteis na fase inicial de testes de novos tratamentos ou em situações nas quais já existe uma forte evidência pré-clínica de eficácia. No entanto, eles podem ser suscetíveis a vieses devido à falta de um grupo de controle para comparação direta.

[2] Ensaios controlados randomizados com crossover precoce são um tipo específico de estudo clínico usado para avaliar a eficácia de tratamentos médicos ou intervenções. Nesse tipo de ensaio, os participantes são randomizados para receber dois ou mais tratamentos diferentes em diferentes períodos. Assim, os participantes são divididos aleatoriamente em grupos e cada grupo recebe um tratamento específico em um determinado período, após o qual os participantes podem trocar para o outro tratamento. Isso significa que cada participante recebe todos os tratamentos durante o estudo, mas em ordem diferente. O termo “crossover precoce” indica que a mudança para o segundo tratamento ocorre relativamente cedo no estudo, em comparação com ensaios crossover tradicionais, nos quais os participantes podem esperar até o final de um período mais longo antes de trocar para o outro tratamento. Esse tipo de design de estudo é frequentemente usado em situações em que é difícil recrutar muitos participantes ou quando o período de estudo é limitado. Ele permite que os pesquisadores comparem os efeitos dos tratamentos em cada participante, minimizando as variações entre os indivíduos. No entanto, é importante notar que ensaios controlados randomizados com crossover precoce podem apresentar alguns desafios e limitações, como a possibilidade de efeitos residuais do primeiro tratamento interferirem nos resultados do segundo tratamento. Por isso, é essencial que esses estudos sejam cuidadosamente planejados e analisados para garantir resultados confiáveis.